基於既往幾十年的相關研究綜合來看，目前整體數據集合仍然指向0.01%是一個比較平衡的治療濃度，即在保證一定療效的前提下，其安全性和回退反應比高濃度更好。

香港中文大學、香港眼科醫院任卓昇團隊在《美國醫學會雜誌》（JAMA）上發表的一篇阿托品滴眼液研究文章，又引發了對0.01%濃度阿托品防控兒童近視獲益的疑慮。

簡要總結這項名為LAMP-2的研究的結果：在參與本次研究的4~9歲未近視兒童中，2年內每晚使用0.05%的阿托品滴眼液，與使用安慰劑相比，有明顯降低近視發生率和快速近視漂移百分比的功能; 而0.01%濃度阿托品和安慰劑作用相近，無統計學差異。

這項結果發佈後，一度被解讀為0.01%的阿托品滴眼液無助於預防和延緩兒童近視進展。 其實，阿托品控制近視進展療效最優濃度的探索和研究已經開展了數十年，LAMP-2研究並不是第一次提出0.01%低濃度阿托品的表現不如更高濃度的藥物。

“基於既往幾十年的相關研究綜合來看，目前整體數據集合仍然指向0.01%是一個比較平衡的治療濃度，即在保證一定療效的前提下，其安全性和回退反應比高濃度更好。” 極目生物共同創始人兼首席醫學官劉清博士告訴研發客。

據劉清透露，極目生物的0.01%濃度阿托品創新微量給葯近視療法的III.期臨床試驗目前正在中國與美國同步有序進行中。

獲得專家共識的有效濃度

阿托品是競爭性毒蕈鹼型受體（M-受體）阻斷劑，能與M膽鹼受體可逆結合，抑制神經興奮。 在人體上應用，會隨著其濃度增加依次出現抑制腺體分泌、瞳孔散大、心率加快、調節麻痹等表現。

在眼科領域，阿托品多用作散瞳劑。 其對於近視防控的報導最早可追溯到上世紀70年代。 目前，阿托品滴眼液是唯一經循證醫學驗證能有效延緩近視進展的藥物。

不過，一些研究提示，阿托品控制近視的效果具有濃度依賴效應。 隨著濃度的升高，控制效果會提升，但嚴重畏光、視力下降等不良反應以及停葯後反彈效應的發生率也會隨之升高。

劉清博士

作為曾經的眼科醫生，劉清表示：「臨床上最適宜的濃度是兼顧有效性和安全性的濃度。 “0.01%是業界公認的安全性較好的有效濃度。

2022版《低濃度阿托品滴眼液在兒童青少年近視防控中的應用專家共識》就曾指出，0.01%阿托品滴眼液的近視防控效果可達27%~83%，具有較小的不良反應和停葯後反彈效應，同時對近視控制具有累積效應，可能是現階段延緩兒童青少年近視進展的合理濃度。

圖片來源|中華醫學會

0.01%類似安慰劑？

而LAMP-2研究的結果之所以受到關注，是因為在一定程度上挑戰了0.01%濃度的共識地位。 如何解讀LAMP-2研究中0.01%濃度阿托品效果類似安慰劑這一結果？

“這可能與研究目的以及受試者不同有關，香港中文大學的研究針對的是沒有近視的兒童，研究阿托品對於近視發生的預防作用。 而企業主要研究的目的則關注阿托品在已經近視的兒童中延緩近視進展的治療作用。 “劉清表示。

同樣開發了0.01%阿托品滴眼液的興齊眼藥，其候選產品的上市申請前不久獲得了NMPA的受理。 興齊眼藥在3月披露的投資者關係活動記錄中，也提到研究目的不同可能導緻結果出現差異。

目前，0.01%阿托品對於近視預防方面的研究尚少。 儘管也有論文顯示0.01%阿托品可明顯降低近視的發生率，但總體來看，仍需要更多可以支撐結論的研究數據出現。

此外，低濃度阿托品還存在製劑不穩定的問題。 由於製劑工藝的差異，哪怕是同樣濃度的0.01%阿托品製劑，它們的穩定性也可能不同，進而造成研究結果的差異。

回到LAMP-2研究本身來看，比較關鍵的一點是如何理解無統計學差異。

無統計學差異可以描述這項研究的結果，但不一定能完全代表真實世界的客觀情況。 因為研究結果還會受到受試者的數量、個體差異、隨訪時間等多種因素的影響。

LAMP-2研究共納入了474人，隨機分配到0.01%阿托品組的是159人。 論文中也提到了受試者數量大小對研究結果可能存在影響。

可以用拋硬幣實驗來簡單類比該影響。 如拋五次硬幣，很有可能出現四次正面朝上的結果，但並不能因此簡單得出拋硬幣大概率會正面朝上的結論。 把參與人數和拋硬幣的次數不斷增多後會發現，正反面出現概率會逐漸趨近。

對照論文中的數據可以發現，0.01%阿托品預防近視的效果從數值上來看其實還是優於安慰劑的，隻不過在該研究的受試者數量和隨訪時間的條件下被認為是無統計學差異。

LAMP-2研究不同幹預分組的近視發生時間  

來源|LAMP-2研究論文

論文討論部分也指出，樣本量是根據主要結果確定的，可能缺乏探索性結局和次要結局的統計效能，因此在解釋這些分析結果時應謹慎，特別是對於不良事件的分析。

此外，討論部分還提到了其他可能影響結果的因素。 比如，這是一項單中心研究，受試者主要來自中國香港。 相比之下，單中心研究的結果的客觀性要低於多中心研究。

而開展研究的2年恰逢COVID-19大流行期間，居家上網課的兒童用眼負擔會比較高。 有研究發現COVID-19大流行與兒童近視風險增加有關，因此可能降低近視防控的有效性。

這項研究的受試者目前處於隨訪的第3年，總預期隨訪時間為6年。 論文結論部分提到，未來需要進一步的研究來驗證結果，並評估長期用藥的安全性。

首款產品花落誰家？

目前，國內相關眼科公司如興齊眼藥、極目生物、歐康維視等，臨床候選產品濃度都選擇了0.01%。 受該研究發佈的影響，當日A股眼科概念股走低，興齊眼藥跌超13%，其他眼科公司也在跟跌。

不過，這項研究後來並未影響到這些眼科公司的開發進度和信心。

根據興齊眼藥在上述回答投資者的記錄，其1年期0.01%低濃度硫酸阿托品滴眼液研發專案已完成III.期臨床試驗總結報告，其他關於阿托品滴眼液的在研專案也將繼續推進。 就在4月25日，作為國內首家0.01%硫酸阿托品滴眼液的上市申請獲得NMPA受理的企業，興齊眼藥當日股價以20%一字漲停。

據藥物臨床試驗登記與資訊公示平臺，國內目前共有十多項阿托品滴眼液相關臨床試驗，除興齊眼藥外，進度較快的還有兆科眼科、極目生物、歐康維視、參天製藥等，都已推進到臨床III.期，整體進度差距不大。

據劉清透露，關於公司的0.01%濃度阿托品候選近視療法，目前來自研究中心和受試者反饋的安全性信號良好，有效性數據尚未揭盲，但極目生物對這一療法充滿信心。

與此同時，這些眼科公司也在探索更高濃度的阿托品在臨床上的治療潛力。 據興齊眼藥2022年年報，公司共有三個處於不同臨床試驗階段的阿托品滴眼液臨床項目，分別為0.01%濃度、0.02%濃度及0.04%濃度，均為延緩兒童近視進展。

極目生物則在制定藥物開發策略之初，就選定了0.1%和0.01%這一高一低兩個濃度。 “我們希望通過工業界設計和執行嚴格的註冊臨床試驗去比較0.01%和0.1%濃度的產品在療效和安全性方面有何區別，甚至發現適合不同濃度藥物的患者特徵。 我們對兩個藥物濃度的治療方案都能夠達到主要終點抱有很強的信心。 “劉清說。

網路禁售下的安全隱憂

在國內，雖然目前阿托品滴眼液用於兒童近視防控還未正式獲得國家葯監部門批準上市，但已經在部分省份以院內製劑方式經省級葯監部門批準在院內有條件的情況下使用。

去年，陸續有眼科企業發佈公告宣稱，阿托品滴眼液的線上診療和銷售已暫停。 不過，患者仍可通過線下醫院購買低濃度阿托品滴眼液。

之前的網售政策主要是控制一些未經葯監和臨床數據嚴格考察的院內製劑產品，這樣的處方藥應該在臨床監測下使用，相關部門可能是擔心其在社會面流通產生各方面的問題。

根據此前的相關媒體報導，阿托品網售的方式的確造成了一些超濃度用藥、自行配比濃度等用藥亂象。 廣州某三甲醫院眼科醫生告訴研發客，在阿托品滴眼液還未正式獲批的情況下，網售院內製劑可能會造成處方審核不嚴、使用範圍被不合理擴大、醫生隨訪觀察難度增大等風險。

網路禁售的背後是對於低濃度阿托品滴眼液用藥安全的擔憂。

對於眼科公司，目前主要是通過提高阿托品製劑的穩定性、優化給藥方式來提升安全性。 針對製劑製備，今年3月業內還專門發佈了《低濃度硫酸阿托品防控近視進展眼用製劑製備的專家共識（2023）》來對相應的眼用劑型的製備方法進行規範指導。

許多藥企選擇通過改良製劑處方來解決低濃度阿托品穩定性的問題。

如由於低濃度硫酸阿托品溶液在弱酸性環境下較為穩定，興齊眼藥選擇開發酸性配方。 並採用凝膠劑型來延長藥物在眼表的滯留時間，減少藥物流入鼻淚管後經黏膜吸收入血液，引起全身不良反應的可能性。

兆科眼科通過一種專有劑型來解決低濃度阿托品的穩定性問題，將預期有效期延長至24個月。 其配方中還去除了防腐劑，以避免由防腐劑引起的灼傷及部分眼表疾病等副作用。

歐康維視的候選產品採用的是複溶液+凍乾粉雙腔裝置。 據歐康維視介紹，其優點是現配現用，解決了低濃度硫酸阿托品溶液的穩定性問題，適宜的pH值也改善了患者用藥的舒適度，提升了用藥依從性。 其配方中去除了對兒童有一定危害和刺激性的硼酸。

極目生物則是通過優化製劑工藝，解決了低濃度阿托品水解率高的問題。 除此之外，還結合了一種叫做微矩陣藥膜的給葯技術來開發近視療法。

傳統眼藥水滴眼的給藥方式的給藥量（每次40~50微升）其實遠遠超過人眼結膜囊的承載量（8微升），容易造成超量給葯。 而阿托品作為一種生物鹼，在近視防控的長年使用中，持續的藥物暴露過量可能會引發用藥兒童眼表和全身的安全性問題。

劉清介紹說：「微矩陣藥膜技術是通過一個很精巧的專利微量給葯系統，把阿托品的微液滴精準列印到眼球表面形成葯膜。 優點是可以精準地把每次給藥量控制為8微升（與人眼的淚膜體積一緻），減少過量藥物暴露從而降低安全隱患。 並且小朋友可在平視狀態下輕鬆完成自主給葯，不受瞬目反射（眨眼反射）影響，給葯成功率更高。 此外，產品搭載的藍牙功能可實現移動端用藥追蹤及提醒，數位賦能提升使用的依從性。 ”

“在既往的臨床研究中，該技術和傳統滴眼液相比，在等效性及全身藥物暴露控制上的優勢已得到很好的驗證。” 劉清說。

不過，她也提醒道，「阿托品現在的大眾知曉率很高，但即便未來產品獲批上市，是否適合用藥依然需要醫生判斷，後續的用藥也需要嚴格執行醫囑，按時接受隨訪以瞭解用藥兒童近視進展和整體健康情況，並由醫生根據持續的隨訪結果決定是否需要進行治療方案的調整。 ”

關於極目生物

極目生物是一家總部位於中國、專注於眼科創新療法的生物技術公司，擁有覆蓋從早期發現階段到商業化階段的一系列突破性眼科治療技術產品群組。 公司的願景是，通過在中國、亞洲乃至全球提供創新療法，解決眼科疾病領域未滿足的臨床需求，惠及廣大眼科患者群體。 極目生物在生命科學領域專業投資方的支援下創立，並由一支擁有豐富的全球眼科產品研發和商業化經驗的行業精英團隊管理。 有關更多資訊，請訪問 www.arcticvision.com。

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